建武三年三月，漢軍岑彭部迫降董沂，擊殺鄧奉。爾后漢軍消滅南陽劉玄余部，進擊秦豐。秦豐堅守黎丘（今湖北宜城西北），被困兩年始降。在這期間，占據夷陵的田戎曾率兵援救秦豐，但被岑彭擊敗，漢軍攻占夷陵，使之成為日后西進的戰略要地。

　　在基本平定了南方地區后，劉秀采取“北守東攻”的戰略方針。在派遣耿弇、朱祐等入河北，向漁陽彭寵施加軍事壓力的同時，集中優勢兵力進攻東方割據勢力。建武五年（29年）二月，彭寵在漢軍進攻面前，節節敗退，結果引起內部分化，部將殺死彭寵，漢軍遂占領漁陽，統一了燕薊地區。

　　同年六月，劉秀親征東海郡（今山東郯城）董憲，將其大破于昌慮（今山東棗莊西），董憲退保郯（今山東郯城北）。漢軍吳漢部跟蹤追擊，于八月攻下郯城，全殲董憲主力，董憲逃往朐（今江蘇連云港南）。十月，劉秀遣大將耿弇進擊張步，攻占祝阿（今濟南西）、鐘城（今濟南南），誘殺其大將費邑，奪取了濟南郡（今山東濟南）、臨淄（今山東淄博東北）。張步為挽回敗局，傾全軍號稱20萬反攻臨淄，耿弇以城為依托，誘敵開進，然后出動奇兵迂回襲擊張步軍，連戰皆捷，張步逃至劇（今山東昌樂西），走投無路，被迫降漢。建武六年正月，吳漢破朐，擊殺董憲。接著，漢軍又在舒（今安徽廬江西南）消滅獨據一方自立為天子的李憲。至此，漢軍在短短的4年中，將關東地區各個割據勢力全部鏟除。

　　關東地區的統一，有力地鞏固了東漢政權，為劉秀爾后擊滅隗囂、公孫述，奪占隴、蜀，贏得統一戰爭的最后勝利，奠定了堅實的基礎。

　　在從事關東統一之戰的同時，劉秀也展開了鎮壓赤眉農民起義軍的行動。

　　早在綠林軍攻占洛陽的時候，赤眉軍的勢力也進入了中原地區。其首領不滿于更始政權所為，另立一幟，與以綠林軍為主體的更始政權相抗衡。建武元年（25年）九月，赤眉軍攻入長安，推翻了更始政權。

　　建武二年九月，占領長安的赤眉軍因糧秣不繼而西出隴東尋求出路，但結果為當地割據勢力隗囂所擊敗，只好折回關中。他們擊走乘虛盤據在那里的鄧禹軍，重新控制了長安。

　　由于后勤保障仍未獲得解決，赤眉軍再度陷入饑饉，并為地方豪強武裝所包圍。不久，被迫放棄長安，引兵東歸。劉秀為一舉撲滅赤眉軍，決定憑借崤函險道，以逸待勞，以飽待饑，對赤眉軍實施截擊。

　　為此，劉秀調兵遣將，改任馮異為主將，取代鄧禹，急速西進，抵華陰（今陜西華陰西）阻擊赤眉軍，同時命令候進、耿弇部集結，準備會同進剿。

　　馮異在華陰阻擊赤眉軍60余天后，于次年正月東撤至湖縣（今河南靈寶西北）與鄧禹部合兵。不久赤眉軍進至這一帶，與漢軍相對峙。鄧禹邀功心切，迎戰赤眉軍。赤眉軍先佯敗，后反攻，大敗鄧禹軍，鄧禹僅率24騎逃回宜陽。馮異率軍相救，也被赤眉軍所擊敗。馮異逃至崤底，后收集散兵和當地豪強武裝數萬人，與赤眉軍繼續交戰。二月，雙方大戰于崤底。戰前，馮異先派一部分士卒化裝成赤眉軍，潛伏于道旁。戰斗開始，馮異以少數兵力誘使對方進攻，再以主力相拒，待赤盾軍攻勢減弱后，突發伏兵出擊。赤眉軍因無法辨認敵我而陣腳大亂，潰退至崤底，8萬余人投降。接著，劉秀親率大軍，與先期部署的候進、耿弇部會合，攔截折向東南的赤眉軍余部于宜陽（今河南宜陽西），予以全殲，赤眉軍首領樊崇等十余萬人投降。至此，劉秀終于將延續10年之久的赤眉農民起義扼殺在血泊之中。

　　劉秀在鎮壓赤眉軍，削平關東群雄之后，西圖隴、蜀，統一全國就提到議事日程之上了。當時，竇融據有河西，隗囂占據隴西，公孫述割據巴蜀。劉秀根據形勢，制定了由近及遠、穩住竇融、先隴后蜀、各個擊破的戰略方針，首先將兵鋒指向隗囂。

　　建武六年（30年）四月，劉秀正式發動伐隴之役。遣耿弇等7將分兵進攻隴坻（今隴山，陜西隴縣西北），隗囂居高臨下，以逸待勞挫敗漢軍攻勢。于是劉秀暫時轉攻為守，命大司馬吳漢赴長安集結兵力，以資策應。同時爭取河西竇融出兵相助，使隗囂腹背受敵，并讓馬援煽動隗囂部屬及羌族酋長附漢。隗囂見處境危急，遂向公孫述稱臣，聯蜀抗漢。建武七年秋，隗囂得西蜀援兵后親率3萬大軍進攻安定（今甘肅鎮原東南），另派一部進攻汧縣（今陜西隴縣北），企圖奪取關中，但分別為漢軍馮異、祭遵部所擊敗。

　　隗囂的冒險出擊，造成后方的空虛，為劉秀乘虛蹈隙、直搗隴西提供了機遇。建武七年春，劉秀派遣來歙率2000人出敵不備，伐木開道，迂回奔襲，占領隴西戰略要地略陽（今甘肅莊浪縣西南），隗囂大驚，即遣重兵數萬進擊來歙，企圖奪回略陽。來歙與將士頑強堅守，使隗囂頓兵挫銳于堅城之下，有力地牽制了隗囂的主力。劉秀把握戰機，速派吳漢、岑彭、耿弇、蓋延諸將分兵進擊隴山，占領高平（今寧夏固原），自己則率關東大軍親征隗囂。所到之處，隗囂的部隊土崩瓦解，隗囂本人敗逃西城（今甘肅天水西南）。漢將吳漢、岑彭跟蹤而至，兵圍西城數月。 隗囂大將王元率西蜀援兵趕到，才救出隗囂，共奔冀縣（今甘肅天水西北），漢軍也因糧盡撤兵。過后，隗囂雖然重占了隴西大部，但實力已遭重創，失敗乃是不可避免的事了。